”秀吉惱羞成怒，甩袖離開會廳，率所部返回長濱城。

九月，謙信聞報，織田軍以勝家為總大將，率各路兵馬共五萬人，浩浩蕩蕩渡過手取川，攻入能登。此時，七尾城已被上杉軍圍困四十餘日，城內發生了疫病，大量士兵感染而死，年僅五歲的當主畠山春王丸也不幸夭折。謙信以畠山氏舊領為條件，引誘遊佐續光作內應。九月十五，遊佐續光又聯絡溫井景隆，於七尾城內反水，討殺長氏一門百餘人，隨後開城投降。繼越中之後，能登也被謙信納入囊中。越中、能登、加賀三國豪強率兩萬兵馬增援謙信，以上杉軍為主力的聯軍共三萬五千人。

織田軍在木津川被毛利水軍重創，現在謙信又率生力軍連克越中、能登，此時的信長似乎又有陷入被包圍的危險。松永久秀本以為信長會把大和國封給自己，令他失望的是信長卻給了筒井順慶，因此久秀懷恨在心。見各地又掀起了對抗信長的勢頭，久秀以為信長會親率大軍抵擋謙信，於是他再也坐不住了。同年八月，久秀及其子松永久通從圍攻本願寺的軍隊中潛回居城信貴山城，宣佈背叛信長而獨立。當得知信長仍坐鎮安土城時，驚得他不知所措，龜縮城中不敢妄動，並派人向毛利氏求援。此時，織田軍主力不是在圍困石山，就是已奔赴加賀，安土城附近只有長濱城的羽柴秀吉所部八千人，久秀真是坐失良機。

九月廿三，上杉軍進駐加賀的松任城。與此同時，一路北進的織田軍渡過手取川后，才發現松任城已被攻陷。織田軍遠道而來，疲憊不堪，強攻松任城只會損兵折將。勝家急令全軍撤退，但為時已晚，手取川河水暴漲，水流湍急，根本無法渡河。勝家只得在北岸背水佈陣：

左前：前田利家所部六千四百人。

右前：佐佐成政所部五千四百人。

左翼：丹羽長秀所部一萬一千人。

右翼：池田恆興所部八千人。

本陣：柴田勝家所部兩萬人。

正如秀吉所言，加賀地形狹窄，織田軍無法完全展開，被壓縮成一團。謙信見地形狹窄，便令能登、加賀和越中的援軍作為後備，只以上杉軍布成擅長的車懸陣。

以逸待勞的上杉軍開始傳送攻擊，一萬五千人馬分成多支分隊，布成“車懸陣”，輪番衝向敵軍。雖然織田軍奮力抵抗，但狹窄的地形使得大軍擁擠在一起，無法發揮人多力量大的優勢，後軍無法支援前軍。此去彼來的上杉軍每次都是幾百騎的小股部隊，致使織田軍最前面的部隊疲於抵抗，狼狽不堪。勝家見狀，急令位於後面的火槍隊上前，企圖擊退越後鐵騎。謙信見敵軍陣形有所變動；下令剛攻擊完的部隊在敵軍左方待機。當火槍隊衝到陣前時，謙信命待機部隊重新殺向敵軍，火槍隊未及排好陣形，就被騎兵衝得零星四散，織田軍前鋒部隊也隨之潰退。

只見上杉軍陣中亮出一面大旗，上書一個“龍”字，這是總攻的訊號。上杉軍全線出擊，織田軍則全線崩潰。勝家見勢不妙，急忙聯合前田利家和佐佐成政聚集側近衛隊千餘眾奮力抵抗，後隊的丹羽長秀和池田恆興也返回迎戰。上杉軍騎兵遭受阻擊，謙信隨即引兵後撤。勝家這才鬆了一口氣，督促士兵趕快渡河向南岸撤退。渡到一半之時，織田軍士兵忽然聽到地動山搖之聲，回頭一看，不由得大吃一驚，只見八千上杉騎兵突然返身殺來。織田軍嚇得爭先恐後地向對岸遊渡，或遭踐踏而死或溺斃，河中飄滿浮屍。上杉騎兵追上岸邊和淺水處的敵兵，揮刀斬殺，討取千餘人。織田軍殘部一路逃回北之莊城，緊閉大門，並派人向安土城求救。謙信打掃完戰場後，率得勝之師返回春日山城。不久，織田信忠、瀧川一益等率尾張、美濃的三萬三千兵馬趕到北之莊城增援；可再找上杉軍，已杳無蹤影。手取川合戰，謙信完美的戰術指揮使織田軍損失兩千餘人，信長的北上計劃擱淺。

信長聞敗報，勃然大怒，道：“猴子臨陣退縮，致使北上失利，實是可惡。”無辜的秀吉揹負了戰敗的罪責，被信長關了禁閉。此時的松永久秀原以為謙信會趁勢率兵南下，與信長一決高下，誰料他竟退回了越後，久秀懊悔地直拍大腿。信長聽說久秀反水，立刻赦免了秀吉，命其率近江國兵馬，與織田信忠的尾張、美濃軍隊會合，*久秀。十月初，織田軍包圍了信貴山城，信長派人傳話說，如果久秀交出珍藏的天下聞名茶器“古天明平蜘蛛釜”，便饒其不死。久秀知道這只不過是信長的緩兵之計罷了，自己兩次投降，又兩次反水，憑信長為人決不會饒恕自己，於是斷然拒絕了。此時，毛利援軍仍豪無蹤影，久秀徹底絕望了，遂將炸藥放入蜘蛛釜中，製成炸藥包