策免三公，今廷臣之中，無居三公之位者，獨臣叨竊此官。頃者蒼彗出於西方，日食午陽之旦。（按《明史·神宗本紀》言十年六月丁亥朔日食，《天文志》言“四月丙辰彗星見西北”，敬修《文忠公行實》言六月丁亥朔，日又食之。朔三日，彗出五車口柱星以南。敬修之作值居正初歿，不應有誤，與居正此疏亦合。《天文志》之言不盡足信。）伏思厥咎，惟在於臣，正宜罷免以應天變。伏望慈聖垂憫，諒臣素無矯飾，知臣情非獲已，早賜骸骨，生還鄉里，倘不即填溝壑，猶可效用於將來。臣不勝哀鳴懇切，戰慄隕越之至。（奏疏十一《乞骸歸裡疏》）

神宗見疏，下詔慰留：

朕久不見卿，朝夕殊念，方計日待出，如何遽有此奏！朕覽之，惕然不寧，仍準給假調理。卿宜安心靜攝，痊可即出輔理，用慰朕懷。（見前疏）

在上諭慰留中，居正病勢毫無起色，他只是一意請求退休。十二日，遼東鎮夷堡大捷，勘實復奏，上諭分別論功，進居正太師，加歲祿二百石，一子由錦衣衛指揮僉事進為世襲同知。以前遇到恩賜，居正照例三辭、四辭，認定人臣有先功後祿之義，同時也因為位高身危，究竟是一個可以戒懼驚惕的情勢。現在他已經昏沉了，他說不敢接受，但是他也沒有堅辭，不久以後，神宗底手敕來了，恭捧聖諭的司禮太監帶來許多賞賜：銀八寶四十兩、甜食二盒、乾點心二盒、燒割一分。手敕說：

諭太師張太帲В�拮猿辶淶羌��迪壬�粑腫衾恚�奈匏�瘓。��袷�兀�暮Ｉ�劍�藪構笆艹桑�壬�孀鬩怨庀鵲垡琶��薹角幸欣擔�壬�寺乓約泊牽�湯腚摶�‰拗�壬�吡��攏�麓死痛幔�徊環獵誥┑骼恚�笪袂易艽蟾伲�糯胃ǖ勸燉懟Ｏ壬�ㄑ��瘢�∷悸牽�勻豢蹈矗��儈蕹��硱持�狻＃ㄍ�懟豆�皇蛛肥琛罰�

居正復疏只稱“臣病困之餘，不能措辭，感謝之悰，言不能悉。”

十二日以後，居正病勢更重，他勉強作一次掙扎，上疏再懇生還，說起：

縷縷之哀，未迴天聽，憂愁抑鬱，病勢轉增。竊謂人之慾有為於世，全賴精神鼓舞，今日精力已竭，強留於此，不過行屍走肉耳，將焉用之！有如一旦溘先朝露，將令臣有客死之痛，而皇上亦虧保終之仁，此臣之所以跼蹐哀鳴而不能已於言也。伏望皇上憐臣十年拮据盡瘁之苦，早賜骸骨，生還鄉里，如不即死，將來效用尚有日也。（同卷《再懇生還疏》）

垂死的哀鳴，役有打動神宗底心坎。上諭只說：

卿受皇考顧命，夙夜勤勞，朕方虛己仰承，眷倚甚切。卿何忍遽欲舍朕而去，又有此奏，覽之動心。宜遵前旨，專心靜攝，以俟痊日輔理，慎勿再有所陳。（見前疏）

從此以後，居正說不到退休，說不到生還，更說不到效用有日。六月十八日，神宗派司禮太監責手敕慰問居正。敕言“聞先生糜飲不進，朕心憂慮，國家大事，當為朕一一言之。”昏沉底當中，居正疏薦前禮部尚書潘晟、吏部左侍郎餘有丁，神宗隨即令潘晟為禮部尚書兼武英殿大學士，餘有丁為禮部尚書兼文淵閣大學士。以後，居正再薦戶部尚書張學顏、兵部尚書梁夢龍、禮部尚書徐學謨、工部尚書曾省吾、及侍郎許國、陳經邦、王篆，才可大用。人才太多了，內閣一時容不下，神宗把人名粘在御屏上，以備召用。居正昏迷了，大家眼見得這是唯一的機會，不肯放手。潘晟是馮保底老師，馮保勉強居正推薦；梁夢龍、曾省吾是居正底門生；王篆是居正長子敬修底親家；徐學謨在居正歸葬的時候，是撫治鄖襄都御史，以後居正再三提拔，現在也名列御屏了。有能力的固當推舉以備國家棟梁之選，有關係的也在這個庇廕之下，同時列名。居正昏迷之中，只得由他們去了。

六月十九日，居正病勢已經非常嚴重。神宗再派太監慰問，便中詢問身後的措置。在昏瞶迷惑的當中，居正說了幾句不明不白的話。

第二天，六月二十日，居正捨棄十六年始終不放的政權、十年以來竭誠擁戴的皇帝、和六千餘萬中國的人民，（萬曆六年，人口總計六千六十九萬二千八百五十六口）死在北京的寓所，遺下七十餘歲的母親、三十餘年的伴侶，和六個兒子、六個孫子。神宗不曾和他說過嗎？“先生功大，朕無可為酬，只是看顧先生的子孫便了。”居正已經把他底生命，貢獻國家，在臨死的時候，他用不到顧慮自己的子孫。

神宗得到居正病歿的訊息，下詔罷朝數日。兩宮皇太后、皇上、和皇弟潞王，賜賻銀一千餘兩，司禮太監張誠監護喪事。一切飾終的典禮都完備了：贈上柱國、賜諡文忠、予一