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經過短暫的整合之後，全軍整裝待發。到了這個時候，陳湯才與甘延壽一同上書朝廷，自劾矯詔之罪，並說明出兵的理由。奏章發出之後，陳湯也不等朝廷的回覆，即日率軍啟程。

大軍兵分兩路，每路三個縱隊。一路沿著南道（塔克拉瑪干沙漠的南緣）出發，翻越帕米爾高原，進入大宛國（今吉爾吉斯斯坦境內），然後折向北，進攻康居。另一路三個縱隊由甘延壽率領，沿著北道（塔克拉瑪干沙漠北緣）出發，抵達溫宿國（今新疆溫宿），翻越天山山脈，進入烏孫國首都赤谷城（新疆伊寧市），然後橫穿烏孫國西部，直逼康居國。

當陳湯的遠征軍抵達闐池（巴爾喀什湖，哈薩克境內）西岸時，遭遇到康居國軍隊的突襲。

原來康居國在郅支單于到來之後，對烏孫國作戰屢屢得手，康居一位副王，名叫抱闐，正好率軍進攻烏孫國，殺掠一千多人，正好要返回康居國，在返途中，意外地發現陳湯的遠征軍，便率軍截擊遠征軍的輜重部隊。

陳湯馬上率領主力部隊回援，擊潰了康居副王的軍隊，斬殺四百六十人，俘虜康居貴族伊奴毒，奪回輜重，同時解救了被康居軍隊掠奪的烏孫國百姓四百七十人，康居軍隊在烏孫國掠來的馬、牛、羊等戰利品也落入遠征軍之手。陳湯下令將百姓返還烏孫國，但是把馬、牛、羊等牲畜沒收，作為軍隊的補給。

進入康居國之後，陳湯嚴令士兵不得燒殺搶掠，不得擅自掠奪康居百姓的糧食牲畜。陳湯的目標非常明確，就是要誅殺郅支單于，對於康居國軍民，只要誠心投降，既往不咎。

康居國的東部由貴族屠墨鎮守。陳湯派人秘密召見屠墨，向屠墨曉以大義，告訴屠墨，中國遠征軍不僅威武雄壯，有必誅郅支單于的決心，而且是仁義之師，只要康居國不與遠征軍為難，中國必定將康居國從郅支單于的殘暴統治中解救出來。郅支單于在康居國內倒行逆施，殘害無辜，早已引起康居貴族的不滿，只是迫於郅支單于的淫威，敢怒而不敢言罷了。

屠墨當然樂意看到中國遠征軍誅殺郅支單于，由是與陳湯籤立秘密條約，將東部門戶洞開。陳湯兵不血刃，穿過康居國東部，直撲郅支所在的單于城。

軍隊行進到距離單于城六十里處，停下來安營紮寨。

陳湯命令部下在附近展開威力搜尋，結果抓到了一名康居男子，很巧的是，這名叫開牟的男子，正是與陳湯簽訂秘密條約的康居貴族屠墨的舅舅。

開牟對郅支單于在康居國犯下的暴行也是深惡痛絕，他表示願意為陳湯的大軍作嚮導，並且把他所知道的單于城的防衛情況一一向陳湯說明。

此時陳湯已對單于城的情況瞭如指掌，第二天，大軍再向單于城挺進三十里，然後安營紮寨。

此時郅支單于已得到訊息，中國軍隊竟然不遠萬里殺到康居，他心中吃了一驚，趕緊派人前往聯軍司令部，問道：“中國軍隊遠道而來，所為何事呢？”

陳湯對匈奴使者說：“你們單于不是曾上書，說居住在這個困厄之地很苦，願意歸附強大的漢帝國，還要派兒子到中國嗎？我們皇帝聽說你們單于離開廣闊的匈奴故地，躲在這個偏遠的康居國受委屈，心裡很是憐憫，使派西域都護將軍率軍來迎接單于還是單于的妻兒子女，怕驚嚇了其他人，所以軍隊不敢抵達城下。”

看來陳湯果然是外交奇才，明明是衝著誅殺郅支單于而來，外交言辭仍然講得天花亂墜。

匈奴使者數次往返於單于城與聯軍司令部，給雙方的首領傳話。甘延壽與陳湯厲聲對匈奴使者喝道：“我等為單于遠道而來，到現在還沒有一個匈奴的王侯大臣前來拜會將軍，接受皇帝的命令，單于作為東道主，卻沒有體現待客之道，不把我等放在眼裡，這是何理？你回去告訴單于，我軍遠道而來，人與馬匹都極度的勞累了，糧食也快吃完了，再拖下去，恐怕我們回不去交差了，快讓單于與大臣好好商議商議，儘快給個答覆。”

這是甘延壽與陳湯給郅支單于的最後通牒。

此時陳湯與甘延壽均還不知道漢使谷吉早被郅支單于殺死，但是郅支單于卻很心虛。半夜時分，他悄悄地溜出單于城，到了城外後，郅支單于望著茫茫天地，心中一片茫然，他想逃，可是要逃到哪啊？

逃到康居國的都城嗎？不行，他把康居王的女兒都殺死了，康居王一定是恨透了，更不必說康居的百姓，這一去不是送死嗎？