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隨著東漢軍隊在全國戰場的節節勝利，劉秀開始將目光對準了匈奴人及盧芳偽政權。建武九年（33年），光武帝手下悍將、大司馬吳漢率四位將軍，共計五萬人的大軍，開始對盧芳偽政權發起強大的攻勢。

偽漢皇帝派將領賈覽、閔堪在高柳一帶防禦吳漢大軍，匈奴單于緊急調集大批騎軍南下參戰，經過一番血戰之後，吳漢大軍抵擋不住，不得不撤退。看來匈奴人的軍事力量絕不容低估，這一戰的勝利，使得匈奴人更加不把東漢軍隊放在眼中，認為中國再也無法恢復到西漢強盛時代的軍事水平。

然而吳漢很快便證明給匈奴人看了，建武十年（34年）正月，大司馬吳漢再次率領六萬大軍，第二次征討盧芳。匈奴人派遣數千騎兵南下參戰，會合盧芳部將賈覽，共同抵擋吳漢大軍，雙方在平城展開一番大戰，東漢軍隊終於擊潰匈奴人，贏得了遭遇戰的勝利。

由於光武帝決心發動“平蜀戰役”，吳漢大軍被調往西南戰場。建武十二年（36年），吳漢擊破蜀地公孫述勢力，至此，光武帝劉秀基本上完成了統一全國的使命，下一步，就是要解決北方盧芳偽政權並扼制匈奴勢力的南下。

中國自王莽以來數十年的亂局，給匈奴重新崛起提供良機，匈奴騎兵既控制了盧芳偽政權，又頻頻南下，燒殺搶掠，掠奪了大量的人力與財物，使國家的實力大大增強，再次成為中國的勁敵。

平蜀之役結束後，劉秀派驃騎大將軍杜茂統領大軍，屯駐北方諸要塞，重新修建碉堡與烽火臺，抵禦匈奴與烏桓的入侵。杜茂的軍隊與匈奴、烏桓軍隊打了大大小小數百戰，始終無法取得決定性的勝利。

建武十三年（37年），偽漢皇帝盧芳仗著匈奴人的支援，出兵攻打雲中郡。雲中郡本來是盧芳控制的五個郡之一，但是在六年前投降東漢政府，盧芳想要武力奪回雲中郡。然而這次圍攻戰不僅曠日無功，反而後院起火。

留守偽漢政府首都的盧芳手下大將隨昱，密謀投降東漢政府，顯然隨昱看出盧芳這個漢室宗親的招牌是打不響了，只不過是匈奴人的一顆棋子罷了。隨昱計劃劫持盧芳，作為投降光武帝的見面禮，盧芳得知訊息後，大驚失色，倉惶帶了十幾名親信出逃匈奴。隨昱以五原郡降東漢政府，被光武帝劉秀封為五原太守。

匈奴單于大為震怒，出動騎兵南下，入侵河東地區。

面對匈奴人囂張的氣焰，北方州郡軍民傷亡極重，久經戰亂的百姓生活陷於水深火熱之中。建武十五年（39年），光武帝從憐恤百姓的角度考慮，將雁門、代郡、上谷等幾個重兵災區的軍民共計六萬餘人，全部遷徒到居庸關、常山關（河北唐縣西北）以東，以避開匈奴人的兵鋒。如此一來，北方雁門等諸郡成為無人區，匈奴人遂越過長城，湧入塞內。

在匈奴軍隊的護送下，盧芳再次返回中國境內，在高柳（山西陽高）繼續當他的傀儡皇帝。

東漢政府設高額賞金購求盧芳，此時中國內亂結束，匈奴單于越發覺得盧芳已經沒有利用價值了，便對東漢政府的高額賞金動了心，建武十六年（40年）便遣盧芳歸降東漢政府。盧芳派出使節與光武政府取得聯絡，這次匈奴單于失算了。盧芳雖然是一個傀儡皇帝，但決不是一個傻子，他心裡很明白，東漢政府北方面臨匈奴人巨大的壓力，他的歸降不僅無罪，還有大功哩，所以他隻字不提匈奴人遣他歸降。果然，光武帝聞訊大喜，授盧芳為“代王”，用盡心機的匈奴單于結果卻兩手空空，一無所獲，不禁惱羞成怒，對中國更是頻頻用兵。

盧芳準備入長安朝見光武帝，走到半途時，卻接到命令，要他一年後朝見皇帝。又過了一年，朝見的日期不斷被推遲，盧芳內中恐懼，深怕東漢政府反悔，心生叛意，建武十八年（42年）終於又逃亡入匈奴，十餘年後在匈奴病死。

帝國的北疆仍然局勢嚴峻。

除了匈奴之外，烏桓與鮮卑也侵擾中國邊境。建武二十一年（45年），烏桓入侵代郡以東，馬援率三千騎兵反擊烏桓軍隊，無功而返；鮮卑入侵遼東，遼東太守祭肜率數千人迎戰鮮卑一萬多名騎兵，祭肜勇猛無比，鮮卑騎兵落荒而逃，結果在逃亡渡河過程，落水而死的超過五千人。經此一役，鮮卑軍隊不敢再近中國邊塞。

運氣不佳的匈奴人在此時遭遇到天災（46年），連年旱蝗災害，赤地數千裡，全國又一次陷入大饑荒之中，人口與牲畜總數銳減一半以上。這次天災對匈奴的命運有著深遠的影響，匈奴趁