作戰的兵力部署，使其仍保持在11萬人左右；一面加強汪精衛偽政權，大力擴充偽軍，使其由18。5萬餘人增加到22。8萬餘人，準備對華中特別是蘇北、蘇中和蘇南抗日根據地實施更加殘酷的“掃蕩”、“清鄉”和“蠶食”。針對面臨的嚴重困難局面，中共中央華中局和新四軍軍部，遵照中共中央和毛澤東關於華中應準備在最嚴重形勢下堅持鬥爭的指示精神，對部隊發出《關於堅持敵後艱苦鬥爭的指示》，號召咬緊牙關，堅持敵後兩年最艱苦的鬥爭，要求做好反“掃蕩”、反“清鄉”和反“蠶食”的準備。

1943年初，日偽軍對蘇北等地區發動春季“掃蕩”。1月底，華中日軍第13集團軍和偽軍各一部共1。4萬餘人的兵力、分別由徐州、海州、如皋等地，向淮陰、漣水、南新安鎮（今灌南）、響水口、鹽城、興化等地推進。2月12日，日偽軍對國民黨軍韓德勤部所控制的淮安以東地區進行“合擊”，並迅速佔領了鳳谷村、車橋，曹甸等地。隨後，韓德勤部在新四軍部隊的掩護下大部退入淮海地區，一部分投敵。新四軍軍部判斷敵可能首先“掃蕩”韓德勤部，然後再轉移兵力“掃蕩”鹽阜區，遂於2月16日向第3、第4、第1師發出反“掃蕩”作戰指示。為粉碎敵人的春季“掃蕩”，蘇北黨政軍民立即行動起來，動員群眾，堅壁清野；肅清匪特奸細，開展對偽軍偽組織的爭取和瓦解工作；主力部隊和地方武裝及民兵，按照反“掃蕩”計劃進行分工合作，以一部兵力開展游擊戰打擊和鉗制敵人，集中一部分主力選擇敵之弱點，不失時機地予以打擊。

2月17日，日軍第17師、獨立混成第12旅各一部及偽軍一部共2萬餘人，分別由阜寧西南的東溝、湖垛、溝安墩、陳家洋（阜寧東）和新安鎮（阜寧西北）等地出動，向鹽阜區的東坎和八灘地區合擊，企圖圍殲新四軍領導機關和主力部隊。中共中央華中局和新四軍軍部已於1942年底自蘇北的鹽阜區轉移到淮南的盱眙縣東南之黃花塘地區。新四軍第3師除留一部在內線與敵人周旋外，師部和第7旅主力及第8旅一部，分別轉向阜（寧）東和淮海地區。敵合圍撲空後，於2月2l　日又以“梳篦拉網”戰術，對阜（寧）東和濱海地區連續進行“掃蕩”。新四軍第3師第8旅配合游擊隊和民兵，堅持內線鬥爭，師的主力在外線攻擊日偽軍據點和運輸線，積極打擊敵人。與此同時，第1師在蘇中、第2師在淮南、第4師在淮北積極打擊當面之敵，有力地策應了第3師的反“掃蕩”作戰。“掃蕩”蘇北抗日根據地的日偽軍，在到處撲空、捱打和遭受內外線夾擊的情況下，於2月26日被迫停止了全面“掃蕩”。

2月27日，日偽軍改全面“掃蕩”為全區“清剿”，在阜寧東、西及射陽河東地區構築據點、公路，建立偽政權，企圖長期控制該地區。但在新四軍第3師內外線部隊及游擊隊與民兵的有力打擊下，顧此失彼、不得不於3月初開始收縮兵力，準備撤退。新四軍軍部令第3師適時集中兵力，準備追殲撤退之敵。3月11日，各路“清剿”之敵開始向新浦、淮陰、鹽城等地撤退。堅持內線鬥爭的第8旅立即集中兵力，自3月14日起以伏擊、襲擊等手段實施反擊，先後殲滅日偽軍500餘人。3月18日，第7旅第19團第4連，在淮陰以北劉老莊遭反撲之敵數千人合圍。這個連82名指戰員，冒著敵人炮火，頑強抗擊，反覆肉搏，打退敵人多次進攻，斃敵170餘人，苦戰竟日，全部壯烈犧牲。3月25日，第3師各部以“圍點打援”和伏擊、襲擊戰術，展開全面反擊。至4月14日，反“掃蕩”作戰勝利結束。

這次反“掃蕩”作戰歷時50余天，新四軍第3師及鹽阜、淮海人民經20餘次較大戰鬥，共斃傷俘日偽軍1800餘人，攻克據點50餘處，挫敗了敵消滅蘇北區領導機關和主力部隊並控制該地的企圖，為堅持長期鬥爭及爾後恢復和擴大蘇北抗日根據地創造了條件。

1943年4月1日，華中日軍以第60師及偽軍一部共1。5萬餘人，採取先軍事後政治以及軍事與政治相結合的手段，開始對新四軍蘇中第4軍分割槽的南通、如皋、海門和啟東地區進行“清鄉”。蘇中區軍民根據蘇南區軍民反“清鄉”鬥爭經驗，特別是陳毅在《蘇南反“清鄉”鬥爭的總結》中所指出的：“‘清鄉’是長時間的精密的篦梳，其目的不僅在於打擊我軍之主力，而且要使我之地區徹底偽化，故集中力量軟硬兼施以徹底破壞我地方黨及民眾團體為敵偽‘清鄉’之特點，”進行了堅持艱苦鬥爭的準備，為取得反“清鄉”鬥爭的勝利作了相應的部署。