在這種情況下，卡斯特羅急忙與###共產黨取得聯絡，請求他們支援切·格瓦拉的計劃。###共產黨總書記馬里奧·蒙赫答應合作，並親自飛抵古巴與卡斯特羅商談具體辦法。

這之後，卡斯特羅請切·格瓦拉回哈瓦那面談，同時進行準備工作和挑選行動人員。他們在面談時，他建議切·格瓦拉整容，這樣可以避免一些麻煩。當切·格瓦拉返回坦尚尼亞後，他立即派整容專家埃迪·蘇尼奧爾及密使烏利塞斯·埃斯特拉前往坦尚尼亞，為切·格瓦拉進行整容。這樣一來，切·格瓦拉徹底改變了以前的真實面容。

1966年7月19日，整容後的切·格瓦拉持烏拉圭護照，化名拉蒙·貝尼特斯，經維也納、日內瓦、蘇黎世、莫斯科回到哈瓦那。隨後，他秘密來到皮納爾德里奧的聖安德烈斯農場，在這裡進行第二次整容。接著，切·格瓦拉開始對自己精心挑選組建的行動小組進行訓練。根據卡斯特羅的意見，他在古巴的行蹤處於隱蔽狀態。

在切·格瓦拉帶領他的小組離開古巴之前，卡斯特羅特地安排了為一個阿根廷商人舉行的晚宴，以此來鑑別是否有人能認出切·格瓦拉。他邀請一些平時對切·格瓦拉比較熟悉的人，其中包括切·格瓦拉的妻子阿萊達和女兒小阿萊達出席晚宴。結果沒有任何一個人能認出切·格瓦拉。於是，他同意切·格瓦拉出徵。

1966年11月，切·格瓦拉率小組成員秘密進入###境內，並在尼揚卡瓦蘇莊園8公里處建立了營地。不久，他帶領一支小部隊開始武裝活動，但並沒有得到該國共產黨的積極支援，這使他們的活動處於不利地位。

1967年1月23日，卡斯特羅從切·格瓦拉的秘密來電中得知，他們在###的處境極為艱難。切·格瓦拉在來電中還告知他：“我們隨時會陷於孤立。”

同年3月初，卡斯特羅遭到輿論的攻擊，說他參與委內瑞拉全國解放武裝陣線策劃暗殺了委內瑞拉政府的重要領導人。但是，正在古巴哈瓦那訪問的委內瑞拉全國解放陣線和全國解放武裝陣線領導人聯合宣告對這起事件負責，他們聲稱這是對陣線成員遭殺害而進行的報復行動。這時，卡斯特羅憤怒地對此宣稱：“從現在起，我們宣佈我們將戰無不勝……我提醒這裡就是你們碰壁的斯大林格勒……另外，在大陸其他地方將出現半打‘越南’。”

7月31日至8月10日，卡斯特羅在哈瓦那主持召開拉美團結組織大會。在大會閉幕時，針對大會討論中出現的分歧觀點，他發表了總結性講話，並指出說：“談到了基本道路，其他形式的鬥爭都應服從這一道路……但沒有任何一個如此宗派和教條的人會說就在明天所有地方的人都要拿起槍……我們理解革命思想要有新的發展。顯而易見的真理屬於資產階級哲學……馬克思主義文學應該年輕化，但有些人所說的和平過渡除了迎合帝國主義還能是什麼性質？”

在這期間，卡斯特羅仍然十分關注切·格瓦拉在###的活動，他渴望得到有關他們的一些情況。早在4月間，據英國的一名記者報道說：“……在當地小心翼翼丟棄的什物中，有一張埃內斯托·切·格瓦拉醫生的照片和一份越南武元甲將軍的報告……那地方佈滿地雷和陷阱。”

10月初，卡斯特羅得知美國中央情報局特工協同###政府軍，向切·格瓦拉的游擊隊發起大規模圍剿，他們面臨全軍覆沒的危險。他對此擔心地說：“我想，他已受到很大損失，因為得知另一小組已被消滅……我很瞭解他。我相信此時他一定很痛苦，正拼命進行著抵抗。不可能活捉他……”

10月8日，切·格瓦拉率領的游擊隊被打散，他自己負傷後被###政府軍俘虜。次日，卡斯特羅得到切·格瓦拉被處決的訊息後，滿臉愁容，心情十分悲痛，他感到自己失去了最親密的戰友。起先他不相信這是真的，當證實切·格瓦拉被處決的訊息千真萬確時，他臉色一下子變得慘白起來，一連幾小時，他什麼也不說，悲痛地緊握雙拳。

由於種種原因，卡斯特羅沒有為切·格瓦拉舉行追悼會，他只說了一句：“他們是那樣急於讓他死去，他將在灰燼中像鳳凰一樣重生！”與此同時，他指示將切·格瓦拉的日記送往義大利、法國、美國和拉美一些國家發表，並首先在《二十一世紀》和美國《壁壘》雜誌上發表，讓世界瞭解切·格瓦拉的心路歷程。但是，當切·格瓦拉的日記發表後，捷克斯洛伐克新聞通訊社認為日記有失真實性。他得知此事後，憤怒地說：“很簡單，誰也不會同意某人出版一份偽造檔案，而原稿卻在另一個人手中，而這個‘