公元12世紀末，到了鎌倉時代，日本中央政府任命武士們擔任地方首長及莊園主，由此，“阿蘇氏族”、“菊池氏族”及“小代氏族”在各地壯大了其權勢。

與此同時，鎌倉諸侯的親信“相良氏族”又統治了球磨地區，並將佛教文化在球磨地區進行了普及。

到了南北朝時期，九州受中央權利鬥爭的影響分成了對立的兩大派系。由於菊池氏族的勢力逐漸強大，使得阿蘇、名和、相良等氏族也不得不努力壯大隊伍。

但到了室町末期，在菊池氏族的勢力衰退後，豐後（大分縣）的“大友”、肥前（佐賀縣）的“龍造寺”及薩摩（鹿兒島）的“島津”三大氏族蜂擁而起，致使肥後國成了三大氏族爭奪的中心。這個烽火爭奪被島津勢力所壓倒。之後，島津氏族的勢力在豐臣秀吉平定九州後，順歸於豐臣秀吉。

1587年，豐臣秀吉平定了九州政局之後，任命佐佐成政為肥後國國王。

後由於國民的反抗，佐佐喪失了權位。接著，加藤清正在縣北、小西行長在縣南、相良在球磨穩固了自己的勢力範圍。

1600年的關原之戰中，小西行長戰敗滅亡，加藤清正承其後統一了肥後並興建了熊本城。

清正在其領土內，親自著手於土木、治水工程的建設，諸多業績一直流傳。

1632年，細川氏族繼加藤氏族開始統治肥後，就以熊本城為中心建立了“54萬石”（“石”是那時的重量單位，“石”的數字越大，就說明此地越富饒。1石等於150公斤）政權、並致力於推廣茶道“肥後古流”、能藝“喜多流，金春流”、發展熊本獨自特色的“肥後六花”園藝、相撲“吉田司家”、“肥後鑲嵌”等的文化。細川氏族第3代細川忠利執政時，他便將劍客宮本武藏邀請到熊本，在熊本度過了晚年，其間著《五輪書》名著。

由於統轄縣南的小西是天主教大名，加之天草靠近長崎，因此天主教廣泛滲透在文化之中，透過在天草修建了“天草學林”學校，從而使拉丁語、天文學等天主教文化得到了一度繁榮。

但在1613年發出�