又與激進的藩士們聯絡。久光一怒之下，將他流放到德之島，兩個月後再轉送到流放死刑犯人的衝永良部島的牢獄中。

然而再次被流放到小島。在獄中兩年，西鄉受盡磨難，卻閱讀了大量儒家著作，不時吟詩抒懷。

他的一首詩寫道：“朝蒙恩遇夕焚坑，人生浮沉似晦明。縱不回光葵向日，若無開運意推誠。洛陽知己皆為鬼，南嶼俘囚獨竊生。生死何疑天賦與，願留魂魄護皇城。”這表達了他對死於安政大獄的志士們的追念之情，也闡明瞭他的生死觀和忠君勤王的志向。

1864年，因倒幕派勢力增大和藩士們的要求，久光下令召回西鄉，並委以掌握薩摩藩陸海軍實權的重任。

此後五、六年間，是西鄉思想趨於成熟的時期。他開始還是作為久光的謀將，後來則成為尊王倒幕派的領導人。

他與大久保利通密切合作，在薩摩藩內進行政治改革，併為完成日本歷史上轟轟烈烈的倒幕維新大業，立下了功勳。

1864年7月，幕府對長州藩志士們發動的禁門之變進行鎮壓。在京都的西鄉遵從久光之命，參與鎮壓活動，在戰鬥中負傷，因而受到褒獎。9月，西鄉在大阪會見了勝海舟。

勝對西方十分了解，對幕府內情也有很深的認識。這次會見使西鄉開闊了眼界，認識了幕府的腐朽和沒落，思想發生轉變。但這時的西鄉仍有“薩藩主體”的地方意識，所以在行動上表現得十分動搖。

當幕府於9月組織軍隊討伐長州藩時，西鄉仍從本藩利益出發，參加並指揮了徵長討伐軍。但在翌年4月幕府組織第二次討伐長州行動時，西鄉已在行動上貫徹其強藩聯合對抗幕府的主張，不顧幕府一再下令催促，堅決拒絕出兵。12月他派人與長州藩聯絡，並在1866年正月，於京都同長州藩倒幕派領導人木戶孝允締結了“薩長倒幕聯盟”的密約。

從此他作為一位倒幕派領導人在全國進行了廣泛的倒幕活動。

1866年7月，幕府將軍德川家茂死，德川慶喜繼任。12月，一貫壓制倒幕派的孝明天皇神秘死亡（多數認為被公卿巖倉具視等毒死），由年僅14歲的明治天皇繼位。倒幕派利用宮廷的形勢，開始準備武裝倒幕。在土佐奇人坂本龍馬的斡旋之下薩摩藩與長州藩結成“薩長同盟”。之後薩摩與土佐藩也結盟。

這幾個“西南強藩”掌握天皇政府大權，共同討伐幕府。

西鄉等人還與英國結成了“薩英同盟”，想從英國那裡購買武器和取得財政援助，但他們對英國的侵略企圖有所警惕。

1867年7月27日，西鄉在大阪會見英國公使館官員沙託時表示：“關於變革日本政體問題，應由我輩盡力而為，如與外國人相商，則有失體面。”

西鄉的回答，表明他已有較強的民族意識。

1867年9月，西鄉、大久保透過巖倉等公卿，事先做好了用天皇名義釋出《討幕密旨》的準備。10月14日，薩長兩藩得到了《討幕密旨》。在部署就緒後，12月9日，西鄉、大久保等倒幕派發動政變，釋出《王政復古》大號令，宣佈廢除將軍制度等，要德川慶喜立即“辭官納地”。

倒幕派於當天組織了新政府，西鄉、大久保等掌握了新政府的實權。

以德川慶喜為代表的舊幕府勢力，不甘心退出歷史舞臺，因此發生國內戰爭，因是戊辰年間，史稱戊辰戰爭。

1868年1月在京都之南的鳥羽、伏見地區，幕府軍與政府軍發生了大規模軍事衝突。西鄉指揮了這次決戰。由於兵士的奮勇和人民的支援，政府軍打敗了3倍於己的幕府軍隊，取得了勝利。

西鄉被新政府任命為陸海軍負責人。2月，討幕軍從京都出發東征，包圍了江戶。這時，防守江戶城的勝海舟，向慶喜說明了國內外形勢，促使慶喜下決心投降。3月，西鄉向幕府提出了7項投降條件，並去江戶會見了勝海舟。

最後簽訂了幕府投降協定，史稱“江戶無血開城”。8月，西鄉又率討幕軍轉戰於關東和東北地方，征討幕藩殘餘勢力，取得節節勝利。凱旋迴師後，西鄉由於軍功卓著受到了獎賞。9月，他以在倒幕維新運動和戊辰國內戰爭中的功勳，授正三位官職，賞典祿為兩千石，成為諸藩家臣中官位最高、受封最厚的人。

功成名就的西鄉，出於封建思想，認為自己功名地位高於薩摩藩主島津家，有損“忠臣”的聲譽，遂於1870年1月辭職，回鹿兒島做了藩政顧問，後任藩大參事。

西鄉離開中央回到地方，還因為他