下保定後，遭軍警堵截並被押回北京。春夏之交，中共北方局的同志通知劉居英：“你的目標太大，組織上決定你馬上離開北京，以豫西特派員的身份去河南開闢新區。”

從內心講，劉居英熱愛北大，也很喜歡化學系，系主任是留美回國的著名學者曾昭掄教授，即清朝中興大臣曾國藩的嫡孫。曾主任為人正直，思想開放，只要學生有心向學，政治信仰問題他不去計較。所以當何應欽列出“一二？九”學生運動骨幹名單，要在北大搜捕這些學生領袖時，曾昭掄保護了包括劉居英在內的一些學生。解放初，時任###副部長的曾昭掄到哈工大檢查工作，劉居英特地前去看望恩師，曾昭掄還記得他這個“鬧事學生”。

國難當頭，義無反顧。19歲的劉居英要獨自闖蕩，去執行黨的任務了。他化名“居英”，離開北平，踏上去豫西的艱難路程，組織上給他的全部活動經費就是5塊現大洋。

7月的豫西，關山迢遞，溽暑蒸人。劉居英千辛萬苦，滿身汗鹼地來到閿鄉縣（今三門峽水庫地區）落腳，在一個小學校裡和地下黨的負責人王校長接上頭。

王校長和劉居英商量好，劉居英的公開身份是河南大學的學生，受聘為該校體育教員。

劉居英的工作區域是洛陽以西、潼關以東、黃河以南、伏牛山以北的狹長地帶。任務是恢復黨的組織，宣傳抗日救國，迎接紅軍北上抗日。不久組織上又派來劉子厚（即20世紀60年代的河北省省長），和劉居英一起開展白區工作。

白天，劉居英以教員身份作掩護，晚上就深入群眾，先後發展了五六個黨員。他們穩紮穩打，機動靈活，把反對內戰，抗日救國的道理講到群眾的心裡，在閿鄉、靈寶、華縣一帶產生了很大的影響。

在豫西工作了三個多月，他們的身份被縣裡的一個復興社分子識破，危急關頭，劉居英和劉子厚機智脫身，一直逃到陝西華縣。他們奇怪地發現，東北軍和中央軍正在華縣對峙，沒過幾天，“西安事變”震驚全中國。“七七”盧溝橋事變前，黨組織把劉居英調到中共東北特委，任組織委員。

北平淪陷後，奉北方局的指示，劉居英和東北特委的幾個同志分頭經天津渡海，再由山東繞道抵達太原，在八路軍辦事處見到了彭真同志。彭真熱情接待這些秘密戰線上的同志，他說：“黨中央很重視你們，現在紅軍幹部不瞭解白區，而白區幹部又不懂打仗，你們有在白區做兵運工作的經驗，這一點很寶貴。”

不久，中央軍委副主席周恩來接見東北特委的同志們，周恩來再一次強調：“你們是做白區工作的軍事幹部，是黨的寶貴財富。現在全面抗戰已經開始，黨派你們這些骨幹到華北五省去發動群眾，組織隊伍抵抗日軍。”周恩來和藹可親的形象深深印在劉居英的心中。

劉居英被分配到山東工作，彭真讓他帶三個紅軍幹部和一部電臺，又交給他500元農民銀行的票子，叮囑他一定要把人錢物安全帶到。劉居英四人計劃經隴海線繞道徐州，再北上濟南找地下黨的山東省委。此時，日軍已在黃河以北集結，沿途佈滿國民黨軍隊，盤查甚嚴，幸好出發前，彭真給劉居英一張18　集團軍的公幹護照，那上面有朱德總司令的大印，這才屢屢化險為夷。找到山東省委，省委書記黎玉又派劉居英執行黨中央交代的特殊任務：急赴南京，找八路軍辦事處取電報密碼。一路艱險自不必說，劉居英在南京見過秦邦憲後，由李克農向他面授密碼本的使用方法，劉居英快速記牢，正欲離開，發現特務在門口盯梢，李克農巧施小計，把劉居英安全送過長江。

1937年10月，山東省委任命劉居英為魯中特派員，到萊蕪、沂水一帶發動群眾。每天晚上，他要披星戴月，爬山越嶺，到各個村莊裡宣傳抗日，成立農民抗日遊擊小組。沒有槍，就發動農民去偷地主家的槍。年底，山東省委發動了“徂徠山起義”，劉居英任三中隊指導員。頭一天晚上，他帶領80多人的起義隊伍開進一個叫田家林的窮山村，老鄉們以為土匪來了，都逃進山裡。劉居英領著戰士們露宿村頭的場院，八路軍的軍紀嚴如鐵，大家身上蓋著茅草，熬過那個飢寒交迫的冬夜。1938年，當八路軍115師進入山東的時候，山東的地方抗日武裝已經發展到幾萬人。

1938年5月，山東縱隊4支隊團政委劉居英被調往山東分局任社會部部長。

1939年秋，山東湖西地區發生了“肅託”冤案。8月間，蘇魯豫支隊四大隊政委王鳳鳴夥同湖區地委組織部長王須仁用“逼供信”的手段把當地數百名黨員幹部打成“托洛茨基