三年正月，和帝為相國，穎胄領左長史，進號鎮軍將軍。於是始選用方伯。梁王屢表勸和帝即尊號，梁州刺史柳惔、竟陵太守曹景宗並勸進。穎胄使別駕宗寔撰定禮儀，上尊號，改元，於江陵立宗廟、南北郊，州府城門悉依建康宮，置尚書五省，以城南射堂為蘭臺，南郡太守為尹。建武中，荊州大風雨，龍入柏齋中，柱壁上有爪足處，刺史蕭遙欣恐畏，不敢居之。至是以為嘉祐殿。中興元年三月，穎胄為侍中、尚書令，假節、都督如故。尋領吏部尚書，監八州軍事，行荊州刺史，本官如故。左丞樂藹奏曰：“敕旨以軍旅務殷，且停朝直。竊謂匪懈於位，義昭夙興，國容舊典，不可頓闕。與兼右丞江詮等參議，八座丞郎以下宜五日一朝，有事郎坐侍下鼓，無事許從實還外。”奏可。

梁王義師出沔口，郢州刺史張衝據城拒守。楊公則定湘州，行事張寶積送江陵，率軍會夏口。巴西太守魯休烈、巴東太守蕭惠訓遣子璝拒義師。穎胄遣汶陽太守劉孝慶進峽口，與巴東太守任漾之、宜都太守鄭法紹御之。時軍旅之際，人情未安，穎胄府長史張熾從絳衫左右三十餘人入千秋門，城內驚恐，疑有同異。御史中丞奏彈熾，詔以贖論。

穎胄弟穎孚在京師，廬陵人修靈祐竊將南上，於西昌縣山中聚兵二千人，襲郡，內史謝篹奔豫章。穎孚、靈祐據郡求援，穎胄遣寧朔將軍範僧簡入湘州南道援之。僧簡進克安成，仍以為輔國將軍、安成內史。拜穎孚為冠軍將軍、廬陵內史。合二郡兵，出彭蠡口。

東昏侯遣軍主彭盆、劉希祖三千人受江州刺史陳伯之節度，南討二郡義兵，仍進取湘州。南康太守王丹保郡應盆等。穎孚聞兵至，望風奔走。前內史謝篹復還郡。劉希祖至安成，攻戰七日，城陷，範僧簡見殺。希祖仍為安成內史。穎孚收散卒據西昌，謝篹又遣軍攻之，眾敗，奔湘州。以穎孚為督湘東衡陽零陵桂陽營陽五郡、湘東內史、假節、將軍如故。尋病卒。後修靈祐又合餘眾攻篹，篹覆敗走豫章，劉希祖亦以郡降。

湘東內史王僧粲亦拒義，自稱平西將軍、湘州刺史，以南平鎮軍主周敷為長史，率前軍襲湘州，去州百餘里。楊公則長史劉坦守州城，遣軍主尹法略拒之，屢戰不勝。及聞建康城平，僧粲散走，乃斬之。南康太守王丹亦為郡人所殺。

郢城降，義師眾軍東下。八月，魯休烈、蕭璝破汶陽太守劉孝慶等於峽口，巴東太守任漾之見殺，遂至上明，江陵大震。穎胄恐，馳告梁王曰：“劉孝慶為蕭璝所敗，宜遣楊公則還援根本。”梁王曰：“公則今溯流上荊，鞭長之義耳。蕭璝、魯休烈烏合之眾，尋自退散。政須荊州少時持重。良須兵力，兩弟在雍，指遣往徵，不為難至。”穎胄乃追贈任漾之輔國將軍、梁州刺史。遣軍主蔡道恭假節屯上明拒蕭璝。

時梁王已平郢、江二鎮。穎胄輔帝出居上流，有安重之勢。素能飲酒，啖白肉鱠至三升，既聞蕭璝等兵相持不決，憂慮感氣，十二月壬寅夜，卒。遺表曰：“臣疹患數日，不謂便至困篤，氣息綿微，待盡而已。臣雖庸薄，忝籍葭莩，過受先朝殊常之眷，循寵礪心，誓生以死。屬皇業中否，天地分崩，總率諸侯，翼奉明聖。賴社稷靈長，大明在運，故兵之所臨，無思不服。今四海垂平，干戈行戢，方希陪翠華，奉法駕，反東都，觀舊物。不幸遘疾，奄辭明世，懷此深恨，永結泉壤。竊惟王業至重，萬機甚大，登之實難，守之未易。陛下富於春秋，當遠尋祖宗創業艱難，殷鑑季末顛覆厥緒，思所以念始圖終，康此兆庶。徵東大將軍臣衍，元勳上德，光贊天下，陛下垂拱仰成，則風流日化，臣雖萬沒，無所遺恨。”時年四十。和帝出臨哭。詔贈侍中、丞相，本官如故。前後部羽葆鼓吹，班劍三十人。轀輬車，黃屋左纛。

梁王圍建康城，住在石頭，和帝密詔報穎胄兇問，秘不發喪。及城平，識者聞之，知天命之有在矣。

梁天監元年，詔曰：“念功惟德，歷代所同，追遠懷人，彌與事篤。齊故侍中、丞相、尚書令穎胄，風格峻遠，器宇淵邵，清猷盛業，問望斯歸。締構義始，肇基王跡，契闊屯夷，載形心事。朕膺天改命，光宅區宇，望岱瞻河，永言增慟。可封巴東郡公，邑三千戶，本官如故。”喪還，今上車駕臨哭渚次。詔曰：“齊故侍中、丞相、尚書令穎胄葬送有期，前代所加殊禮，依晉王導、齊豫章王故事，可悉給。諡曰獻武。”範僧簡贈交州刺史。

史臣曰：魏氏基於用武，夏侯諸曹，並以戚族而為將相。夫股肱為義，既有常然，肺腑之重，兼存宗寄。豐沛之間，貴人滿市，功臣所出，多在南陽。夫貞幹所以成務，非虛言也。