雙嶼被列為“國家驅遣棄地”，島民全部內遷，無人居住，遂成為走私貿易船泊聚的理想場所。每當海禁嚴厲時，浙江本地的走私商人往往引誘外國商船到此貿易，而那些原來在廣州貿易的外商，因“欲避抽稅，省陸運”，亦紛紛由他們導引改泊雙嶼，每歲夏季而來，望冬而去。

雙嶼最初不過是中外私商的一個季節性貿易場所。直到嘉靖十七年（1538年），大海商金子老據此為營，招來李光頭、許棟、汪直等人共同營建，相繼引來日本私商和葡萄牙商人，這裡才逐步發展成為東亞海域最大的海上貿易中心，同時也是中外私商和海寇最大的據點。

1511年，葡萄牙人攻佔馬六甲，從此闖入了東亞海域。他們佔據雙嶼之初，主要從事在中國沿海的走私貿易。1542年左右，葡萄牙人“發現”了日本，又開闢了對日直接貿易。然而，在臺風季節，他們笨拙的帆船在中國海航行的危險迫使他們致力於獲得一個處於滿剌加與長崎之間的庇護港口。此外，還需要一個安全的基地，以獲得充足的中國生絲的供應。而雙嶼正是這樣的一個安全基地。

當時葡萄牙人在雙嶼的貿易活動主要是從事日本、閩浙和滿剌加之間的三角貿易。他們與中日私商合夥，從滿剌加等地販來胡椒、香料等東南亞商品，在雙嶼與當地商人交換絲綢、棉布，然後運往日本出售，換回白銀，再用以購買下一趟航行的船貨。在葡萄牙人和中國私商的苦心經營下，雙嶼港的國際貿易蒸蒸日上，盛極一時。

然而，臥榻之側豈容他人鼾睡。明朝始終堅守的朝貢貿易體系，已經受到了走私貿易的強烈衝擊。如果任由其發展，不僅將導致明王朝喪失東亞海上貿易的主導權，而且勢必導致明王朝苦心經營的整個朝貢貿易體制解體，而這更是明王朝統治者所不能容忍的。攻佔雙嶼自然也成了嘉靖皇帝與朱紈平定倭亂的關鍵戰役。

1547年，朱紈派遣副使柯喬、都指揮黎秀等分駐漳、泉、福寧諸地，阻遏雙嶼港灣的私商船隻。次年四月，奉命進剿雙嶼的福建都司都指揮盧鏜率福清兵追擊一艘倭寇大船，殺死2人，生擒日本倭夷稽天新四郎，以及中國走私販林爛四等53人。

初戰告捷，朱紈又命盧鏜統各路兵直搗雙嶼，葡萄牙人和中日私商則堅壁不出，形成圍困局面。1548年4月，雙嶼商船乘著風雨昏黑突圍出港。明軍一面佔領雙嶼，一面分兵追擊。此役共“俘斬溺死者數百人，賊酋許六、姚大總與大窩主顧良玉、祝良貴、劉奇十四等皆就擒。鏜入港，毀賊所建天妃宮及營房、戰艦，賊巢自此蕩平”（《籌海重編》卷五《浙江倭變紀》）。鑑於雙嶼孤懸於大洋之中，難以戍守，而明軍主力“福兵俱不願留”，朱紈便下令以木石築塞通往雙嶼港的南北各水口，使所有船隻無法進入內港，從此葡萄牙人和中外私商苦心經營多年的國際貿易大港遂成廢墟。

明軍攻佔雙嶼，葡萄牙人和中外私商失去巢穴，餘黨部分逃往福建之浯嶼。而大部分仍留滯浙江沿海，“分泊南麂、礁門、青山、下八諸島”，或出沒於福建北部海域，繼續與明軍周旋。朱紈指揮明軍繼續掃蕩殘敵，經過大小數十戰，到同年12月，才將葡萄牙人和中私商海盜船趕出浙江海域。朱紈上奏朝廷：“臺溫海島巢穴俱已蕩平，凡可棲隱去處遍哨，無警收兵。”他也因此受到了嘉靖皇帝的讚許。

雙嶼戰後，葡萄牙人移師福建沿海，與當地的葡萄牙人和中外私商匯合，佔據廈門附近的浯嶼築成新巢。而明軍在朱紈指揮下乘勝追擊，包圍了浯嶼。

1549年初，恃險困守了3個月的葡萄牙人及其同夥不得不放棄浯嶼，於正月二十五日“陸續開洋”。部分葡萄牙商人為討回商欠重返福建沿海，結果在走馬溪附近的靈宮澳下灣中了明軍的埋伏。此役明軍共殲敵239人，生擒葡萄牙人16名，中國海盜首領李光頭及屬下120人，朱紈在報捷奏摺中寫下了“全閩海防，千里肅清”八字，宣告福建抗倭鬥爭已經取得勝利。

在嘉靖倭患中，汪直集團曾一度協助明朝政府剿滅四處劫掠的海盜，希望籍此換取明朝准許自由貿易的要求。結果，明朝政府一直利用他，許諾開放海禁的事始終不踐行，象無賴一樣失信於民，國家信用盡喪。

與此相反，失去雙嶼、浯嶼之後的葡萄牙人得到的是本國政府始終如一的支援。1553年，他們透過欺騙手段取得在澳門的居住權，重新建立起新的貿易網路，並一度壟斷整個亞洲地區的海洋貿易。

江南“倭患”事態的發展並不像朱紈想象的那麼順利。

漳州百姓幾乎