十一月，柱國、蜀國公尉遲迥率大軍圍困洛陽，齊國公宇文憲於邙山圍困齊軍，晉公宇文護的軍隊駐紮於陝州。十二月，權景宣攻打北齊豫州，齊刺史王士良在內外夾攻之下投降了北周。但因為北齊武成帝高湛派高長恭與幷州刺史段韶、大將軍斛律光前往洛陽救援，因為懼怕北周的兵力強大，不敢前進。段韶利用謀略打敗北周軍隊。宇文邕與宇文護想吞併北齊的初步計劃被遏制。這次戰役的失敗，使得宇文護在北周的威望大大降低，為周武帝宇文邕後來的奪權創造了一定條件。

宇文邕吸取兩位兄長的教訓，表面上與堂兄相安無事，任其專權。暗中卻在慢慢積聚力量，尋機誅護。建德元年(572年)，宇文邕決心剷除宇文護。宇文護從同州返回長安，宇文邕便與他一同來見太后，宇文邕一邊走，一邊對宇文護說:“太后年事已高，但是頗好飲酒。雖然我們屢次勸諫，但太后都未曾採納。如今兄長入朝，請前去勸諫太后。“[3]說著，又從懷中掏出一篇《酒誥》交給宇文護，讓他以此勸說太后。宇文護進到太后居處，果然聽從宇文邕所言，對太后讀起了《酒誥》。他正讀著，宇文邕舉起玉珽在他腦袋上猛地一擊。宇文護跌倒在地，宇文邕忙令宦官何泉用刀砍殺宇文護，何泉心慌手顫，連砍幾刀都沒有擊中要害。這時，躲在一旁的宇文邕同母弟衛公宇文直跑了出來，幫忙殺死了宇文護。

誅滅宇文護勢力，是周武帝宇文邕一生中的大事。它使宇文邕避免了走短命皇帝的老路，把北周從內亂傾軋中解救出來。宇文護被殺後，北周的大權才真正開始掌握在宇文邕手中。宇文邕除去了心頭之患，開始了一系列的改革措施，他在父親宇文泰所建立的基礎上，終於使原來弱於北齊的北周，轉弱為強。隨後將宇文護的兒子、兄弟及親信斬盡殺絕。誅殺宇文護之子宇文會、宇文至、宇文靜，以及伏侯龍恩、大將軍萬壽、大將軍劉勇等人。大赦天下，改元建德。

在誅殺宇文護及其親信後，宇文邕削弱大冢宰的權力，規定六府不必總聽於天官大冢宰，使它的權力虛化，以加強皇權，又改諸軍軍士為侍官，表示軍隊從屬於皇帝和國家化。再取消兵源的種族限制，一境內凡男悉可為兵，大大擴充了軍力。又限定地方行政長官與其僚屬的關係，以防止地方上的私人化。為了使兄弟諸王發揮輔助的作用，建德三年(574年)正月，宇文邕冊封柱國齊國公宇文憲、衛國公宇文直、趙國公宇文招、越國公宇文盛、滕國公宇文逌等兄弟為王爵。

建德四年(575年)，宇文邕再次率兵進入北齊境內，打算滅掉北齊。長期以來，北周和北齊的關係主要是戰爭關係，雙方互有勝負，力量大體均衡。但是自從宇文邕親政後，情況發生了很大變化:一是經過滅佛，國家經濟勢力增長;二是吸收均田上廣大漢族農民充當府兵，擴大了府兵隊伍，軍事優勢形成;三是北與突厥和親，南和陳朝通好，外交策略上的成功。而北齊，卻處於“政出多門，鬻獄賣官，唯利是視，荒淫酒色，忌害忠良。闔境嗷然，不勝其弊“的狀況。

宇文邕看清了北齊混亂的局勢，決定出兵伐齊。建德四年(575年)，宇文邕獨與齊王宇文憲等少數人策劃，力排眾議，決定伐齊並親自統軍圍攻金墉城(今河南洛陽)，七月，周武帝宇文邕命宇文純、司馬消難，達奚震為前三軍總管，宇文盛、侯莫陳瓊、宇文招為後三軍總管。楊堅、薛迥、李穆等率軍分道並進。宇文邕自率大軍六萬，直指河陰。周軍進入北齊境內，紀律嚴明，禁止砍伐樹木、踐踏莊稼，犯者皆斬。頗得民心，但是周武帝宇文邕因病還師。次年(576年)，宇文邕又率大軍伐齊，幾路並進，攻克平陽(今山西臨汾)。圍晉陽(今山西太原西南)時軍事失利，宇文邕自己僅得免。其後聽從宇文忻“死中求生，敗中取勝“的建議，終於攻克晉陽。建德六年(577年)，宇文邕攻入鄴城，滅北齊。從此擁有了黃河流域和長江上游。為後來隋朝的統一奠定了基礎。

宇文邕生活儉樸，諸事希求超越古人，對宇文護及北齊所修過於華麗的宮殿一律焚燬，對下嚴酷少恩，但果斷明決，耐勞苦，征伐時躬親行陣，得士卒死力。齊境有北魏所俘河西人世為廝役的雜戶，周境有從東魏及南朝梁江陵俘虜的良人沒為奴婢，他都豁免為良人。

當時突厥強盛，而且北齊、北周在突厥之南。宇文邕不得不娶突厥公主阿史那氏為後。滅齊之後，宇文邕於宣政元年(578年)率軍分五道北伐突厥。

宣政元年(578年)，宇文邕在親征突厥的途中病倒，同年六月丁酉日，宇文邕病情加重，在回到洛陽當天就病