，領國子司業事。與祭酒高拱善，相期以相業。尋還理坊事，遷侍裕邸講讀。王甚賢之，邸中中官亦無不善居正者。而李芳數從問書義，頗及天下事。尋遷右諭德兼侍讀，進侍講學士，領院事。

階代嵩首輔，傾心委居正。世宗崩，階草遺詔，引與共謀。尋遷禮部右侍郎兼翰林院學士。月餘，與裕邸故講官陳以勤俱入，而居正為吏部左侍郎兼東閣大學士。尋充《世宗實錄》總裁，進禮部尚書兼武英殿大學士，加少保兼太子太保，去學士五品僅歲餘。時徐階以宿老居首輔，與李春芳皆折節禮士。居正最後入，獨引相體，倨見九卿，無所延納。間出一語輒中肯，人以是嚴憚之，重於他相。

高拱以很躁被論去，徐階亦去，春芳為首輔。亡何，趙貞吉入，易視居正。居正與故所善掌司禮者李芳謀，召用拱，俾領吏部，以扼貞吉，而奪春芳政。拱至，益與居正善。春芳尋引去，以勤亦自引，而貞吉、殷士儋皆為所構罷，獨居正與拱在，兩人益相密。拱主封俺