間，負責旅歐學生的中國共產黨組織建設，並籌建了旅歐中國少年共產黨組織。不僅積累了鬥爭經驗，而且對中共初期的建黨、建團工作做出了重要貢獻。1924年9月，周恩來回到廣州，擔任中共廣東區委委員長兼宣傳部長，並應其入黨介紹人張申府的推薦，出任國民黨黃埔軍校政治部主任。1925年11月21日，周恩來被國民政府任命為廣東東江各屬行政委員，管轄惠（州）、潮（州）、梅（縣）和海陸豐下屬25個縣的行政工作。這是第一次由中國共產黨人擔任地區行政的主要領導職務。

其實，毛澤東和周恩來本來應該有更早的見面機會。

1919年，蔡和森和其它一些來自長沙的朋友啟錨遠航赴法留學，但本來打算一起去的毛澤東卻決定留下來。按照他自己的話來講，是“我覺得我對我自己的國家瞭解得還不夠，把我的時間花在中國會更有益處”。而此時，在天津的周恩來卻做出了相反的決定，啟程赴歐洲留學。

1921年7月中共一大召開之前，巴黎的共產黨早期組織也接到通知，準備派人參加。但由於路途遙遠，最終未能成行。否則，上海也許會成為毛澤東、周恩來二人的第一次握手之地。

1925年1月11日至22日，中共四大召開。已經從法國返回中國的周恩來參加了會議，但此前一個月，毛澤東卻因為身體原因回湖南休養，兩人又錯過了第二次可能見面的機會。

沒有人知道在兩人見面之前，是不是就相互瞭解。但可以推斷的是：兩人應該對彼此都有耳聞。

同樣，目前也沒有資料準確地記載毛澤東和周恩來的第一次見面的時間和地點。唯一有資料可查的是，毛澤東、周恩來兩人都參加了1926年1月的國民黨第二次全國代表大會。會前，他們都曾同陳獨秀商議，要求在大會上公開提出“打擊右派，孤立中派，擴大左派”的方針。但這個建議最終沒有被採納。

之後的一段時間，由於工作原因，毛澤東、周恩來兩人的合作開始逐漸密切起來。

毛澤東當時除了主持國民黨中央宣傳部工作，還兼任《政治週報》主編。在《政治週報》第三期刊登的《東征紀略》上，記述了第二次東征時周恩來任東征軍總政治部主任及其在追悼攻克惠州犧牲將士大會上的演說。

投桃報李，周恩來派人接管汕頭《平報》並改名為《嶺東民國日報》後，在該報副刊《革命》發表了毛澤東撰寫的文章《國民黨右派分離的原因及其對於革命前途的影響》。

1926年3月，蔣介石發動了中山艦事件。

當時，很多人對形勢變化感到意外，但毛澤東、周恩來二人卻顯示出了近乎一致的高度的預見性和政治敏銳性。事件發生後，毛澤東認為這是一個嚴重的反革命訊號。周恩來聞訊後則立即來到廣州造幣廠，向蔣介石提出質問，反被蔣軟禁了一天。

之後，兩人來到國民革命軍第二軍副黨代表李富春家中同大家討論對策。　然而，因為種種原因，毛澤東、周恩來的正確主張卻沒有被採納，陳獨秀接受了蔣介石的條件：共產黨員退出第一軍，不退的要交出名單。

中山艦事件算得上是毛澤東、周恩來兩人在重大事件上的第一次合作。兩人對時局的判斷準確一致，顯示出政治家的敏銳頭腦。不同的是，周恩來在這個事件上更為靈活，儘管他不贊同與蔣介石言和，但對於下一步的打算，他認為“究竟怎麼處理，要由黨中央決定”。在毛澤東、周恩來後來半個世紀的合作中，這一風格貫穿始終。

所幸的是，中山艦事件後，毛澤東成了國民黨第六屆農###動講習所的負責人。在農講所親自講授《中國農民問題》和《農村教育》課程，並邀請周恩來、肖楚女、彭湃等同志到農講所授課。毛澤東、周恩來兩人的合作關係繼續延續下來。

期間，毛澤東、周恩來與兩廣區委共同研究，從黃埔軍校第四期學生中選調了幾十名幹部，到農講所經過短期培訓，派往廣東各縣擔任領導農民武裝的工作。為中國共產黨在大革命失敗後，轉到以農村為基礎組織工農革命武裝，建立革命根據地，創造了有利條件。

11月份，第六屆農講所結束後，毛澤東到上海擔任中共中央農委書記。而周恩來也因為在黃埔軍校和國民革命中的突出表現，被調到上海，進入中央工作。1927年3月，在北伐的國民革命軍臨近上海的情況下，周恩來成功地領導了上海工人第三次武裝起義，並因此被任命為中共中央軍事部部長。5月29日，中央政治局常委會議決定周恩來代理中央常委職務，參加